Pediatric Aids (voor medici)
HIV/Aids bij zwangeren (voor medici)

Pediatric Aids

Er bestaat een evident verschil tussen human immunodeficiency virus (HIV) en acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) bij kinderen en volwassenen:

• Verticale transmissie van HIV en de effecten hiervan op het immature immuunsysteem hebben grote gevolgen voor de expressie van het ziektebeeld.
• HIV heeft nadelige gevolgen voor de ontwikkeling van het centraal zenuwstelsel, de lengtegroei en de gewichtstoename van het kind.
• Valkuilen in de diagnostiek van HIV en de snelle progressie van HIV op jonge leeftijd, beperken de mogelijkheden voor vroege therapeutische interventies.

Etiologie en pathofysiologie

HIV-1 en HIV-2 behoren tot de Retroviridae. Elk viruspartikel bevat twee kopieën van het genoom.

Na infectie met het HIV virus zal het virale RNA de gastheerlymfocyten met een CD4-receptor binnendringen. In deze cellen wordt het virale RNA met behulp van het virusenzym reverse transcriptase omgezet in een DNA-kopie, die wordt opgenomen in het genoom van de gastheercel. Onder invloed van een nog onbekende factor worden de gastheercel en tevens de virusgenen geactiveerd. Hierdoor worden meerdere virusdeeltjes geproduceerd, die nieuwe gastheercellen infecteren en afbreken. De viremie begint 4-11 dagen na infectie van de mucosa. De virusreplicatie wordt afgeremd door een virus-specifieke afweerrespons (zowel cellulair als humoraal), zodat na de initiële stijging van de viral load een reductie optreedt.

De klinische verschijnselen van de primaire infectie zijn geassocieerd met deze immuunrespons tegen de snelle verspreiding van HIV door het lichaam; de symptomen verdwijnen als de viral load afneemt.
Antistofvorming tegen HIV-eiwitten (seroconversie) treedt in het algemeen op binnen 1-8 weken na de infectie. De periode waarbij wel virus aanwezig is, maar nog geen specifieke antistoffen, wordt de window periode genoemd.

Epidemiologie

Volgens schattingen van de World Health Organization (WHO) waren in 2003 zo'n 2,7 miljoen kinderen geïnfecteerd met HIV. Hiervan is meer dan 90% afkomstg uit Afrika. Elk jaar komen hier minstens 500.000 kinderen bij. Elke 50 seconden overlijdt een kind aan aids.

Het merendeel van de kinderen is besmet met HIV-1, een klein deel met zowel HIV-1 als HIV-2. Solitaire, minder fulminante, infecties met HIV-2 worden gezien in West Afrika.

Wereldwijd is 60% van de HIV-geïnfecteerden van het vrouwelijk geslacht, waarvan het merendeel is besmet door onveilige heteroseksuele contacten.

Hoewel in geïndustrialiseerde landen het aantal nieuwe gevallen van kinderen met HIV afneemt, geldt het tegenovergestelde voor ontwikkelingslanden. Verticale transmissie is de nummer 1 oorzaak van pediatric aids. Het ontbreken van antiretrovirale middelen ter preventie van perinatale transmissie en het gebrek aan financiële middelen om flesvoeding te geven in ontwikkelingslanden verklaren dan ook de wereldwijde verschillen.

Opvallend is dat in geïndustrialiseerde landen het aantal adolescenten dat geïnfecteerd is met het virus toeneemt. Oorzaken hiervan zijn het succes van antiretrovirale therapie van kinderen die verticaal zijn besmet, maar helaas ook primo-infecties van adolescenten. Deze laatste groep is voornamelijk afkomstig uit lagere sociaal-economische klassen.

Transmissie

1. Verticale transmissie
   De HIV-epidemie onder kinderen weerspiegelt die van volwassen vrouwen. Met verticale transmissie als primaire besmettingsroute variëren transmissiepercentages wereldwijd, ook zonder interventies. In de Verenigde Staten en Europa worden besmettingskansen van 12-30% gedocumenteerd. Perinatale behandeling van HIV-ge•nfecteerde moeders hebben deze getallen dramatisch doen dalen tot minder dan 1% in de ontwikkelde landen. In ontwikkelingslanden bedragen de transmissie percentages 25-52%.
   
   Aangenomen wordt dat 26-38% van deze besmettingen in utero plaatsvindt. In de periode rondom de partus raakt 65-74% besmet als gevolg van blootstelling in het geboortekanaal aan ge•nfecteerd bloed en cervicovaginaal secreet. De overige gevallen van verticale transmissie zijn toe te schrijven aan het geven van borstvoeding.
   
   In ontwikkelingslanden is het (langdurig) geven van borstvoeding verantwoordelijk voor bijna de helft van de 'mother to child transmission' van HIV. Een hoge viral load, zoals gezien wordt bij een primo-infectie en in een vergevorderd stadium van de ziekte, verhoogt het risico op verticale transmissie. Andere risicofactoren zijn onder andere een lage CD4+ count, laesies aan de tepels, orale candidiasis en prematuriteit.
   
2. Blootstelling als gevolg van seksueel contact
   Seksueel contact is wereldwijd de primaire route van HIV besmetting. Dit geldt voor volwassenen, maar ook voor kinderen in de leeftijd van 12 tot 18 jaar. Seksueel misbruik van kinderen met HIV-besmetting als gevolg komt ook voor. In afrikaanse landen hebben vrouwen op jongere leeftijd (onbeschermde) seksuele contacten. Culturele factoren dragen verder bij aan het vergrote risico op HIV-besmetting.
   
3. Blootstelling aan bloed of bloedproducten
   Directe blootstelling aan HIV-geïnfecteerd bloed is de meest efficiënte manier om besmet te raken. Het gebruik van ongesteriliseerde naalden in de (traditionele) geneeskunde, intraveneus druggebruik en prikaccidenten in de gezondheidszorg kunnen HIV-besmetting tot gevolg hebben.
   
   In tegenstelling tot geïndustrialiseerde landen, is het aantal transfusie-gerelateerde HIV-transmissies in ontwikkelingslanden nog steeds aanzienlijk. Dit wordt verklaard door de hoge incidentie en prevalentie van HIV, het gebrek aan HIV-screening en de grote aantallen bloedtransfusies die patiënten ontvangen.

Kliniek

De klinische presentatie van een HIV-infectie bij een kind is zeer aspecifiek en afhankelijk van de leeftijd van kind.

Bij neonaten en zuigelingen die verticaal zijn besmet, zijn twee patronen te onderscheiden. Het eerste patroon is die van de 'rapid progressors', waartoe 15-20% behoort, leidt tot ernstige immuundeficiëntie in het eerste levensjaar.
Bij de overige 80-85% van de kinderen ontwikkelt HIV zich in een beeld zoals gezien wordt bij volwassenen.
Deze kinderen presenteren zich met orale candidiasis, failure to thrive en ontwikkelingsachterstand.

Na het eerste levensjaar zijn anemie, ernstige bacteriële infecties, hepatosplenomegalie en gegeneraliseerde lymfadenopathie de meest voorkomende klachten.
De meest voorkomende opportunistische infecties zijn achtereenvolgens: ernstige bacteri‘le infecties, herpes zoster infecties, Mycobacterium Avium Complex infecties, Pneumocystis Carinii Pneumonie (PCP) en oesophageale en tracheobronchiale candidiasis.

De symptomatologie van HIV-infecties bij kinderen in ontwikkelingslanden komt overeen met die in geïndustrialiseerde landen. Echter, de ernst van het beeld bij presentatie loopt uiteen. In ontwikkelingslanden komen kinderen vaak in een gevaarlijk laat stadium naar het ziekenhuis. Derhalve is de kliniek van deze kinderen indrukwekkend; niet zelden bevinden zij zich bij presentatie in het laatste stadium van aids.

Diagnostiek

Diagnostiek HIV-besmetting

Bij volwassenen en kinderen ouder dan 18 maanden, wordt een enzyme-linked immunosorent assay (ELISA) test uitgevoerd om antistoffen tegen HIV aan te tonen. Een positieve uitkomst wordt vervolgens bevestigd door Western blot op HIV-specifieke IgG antilichamen.

Omdat kinderen van HIV-positieve moeders maternaal HIV-IgG passief krijgen overgedragen, kan het resultaat van een positieve antilichaamtest niet worden gezien als bevestiging van HIV-besmetting.

Door gebrek aan andere HIV-testen in ontwikkelingslanden, kan pas op de leeftijd van 18 maanden met zekerheid worden gezegd of een kind besmet is.

HIV-DNA polymerase chain reaction (PCR) is de voorkeursmethode in de diagnostiek van HIV-infectie bij kinderen. PCR toont de viral load aan. De sensitiviteit van de test neemt toe met de leeftijd met een sensitiviteit van 96% op de leeftijd van 28 dagen. De diagnose HIV wordt gesteld op basis van twee positieve testen van twee onafhankelijke bloedafnamen, onafhankelijk van de leeftijd.
Het huidige beleid in Nederland voert deze test uit in de eerste 48 uur post partum, op de leeftijd van 6 weken en drie maanden. Zo kan als snel een risico-inschatting van de HIV-transmissie worden gemaakt. Echter, ook in deze setting wordt een negatieve ELISA op dee leeftijd van 18 maanden als definitief diagnostisch middel gebruikt. Zie preventie van mother-to-child-transmission.

De opportunistische infecties worden gediagnostiseerd door antistofbepalingen, kweken van onder andere biopten en longlavage (bijv. bij infecties met Penumocystis carinii, Candida, cytomegalovirus en herpes-simplex-virus).

Monitoring van HIV-geïnfecteerde kinderen

Kennis van de immuunstatus, uitgedrukt in de CD4+ T-cell count en percentage en plasma HIV RNA, is essentieel in de zorg voor kinderen met HIV. Direct na het stellen van de diagnose worden deze bepalingen dan ook verricht om een uitgangssituatie vast te leggen.

• CD4+ T-cell count:
  Het absolute aantal CD4+ T-cellen is afhankelijk van de leeftijd; het percentage echter niet. Een verandering in het percentage CD4+ cellen kan dan ook als maat voor ziekteprogressie worden gezien. Tevens wordt diagnostiek naar CD4+ T-cellen meegenomen in beslissingen rondom therapeutische interventies en starten van PCP-profylaxe (zie behandeling van opportunistische infecties) na de leeftijd van een jaar.
• Plasma HIV RNA: De viral load, als uiting van de plasma HIV RNA concentratie, is gecorreleerd met het ziektestadium. Kinderen met een symptomatische HIV-infectie hebben significant hogere plasma titers van HIV RNA dan kinderen zonder symptomen. Verandering in het plasma HIV RNA als respons op behandeling geeft belangrijke klinische informatie.
  De viral load wordt met een interval van 3 maanden bepaald. Na eventuele aanpassing van medicatie wordt de respons na 4-8 weken bekeken.

Therapie

De benadering voor behandeling van patiënten met HIV bestaat uit inhibitie van virusreplicatie middels antiretrovirale medicatie, profylaxe en behandeling van opportunistische infecties en psychosociale begeleiding.

1. Antiretrovirale medicatie

De pathogenese van HIV en de onderliggende virologische en immunologische principes ten aanzien van antiretrovirale therapie voor zijn voor alle hiv-positieve pati‘nten gelijk. Echter, bij de behandeling van kinderen met HIV zijn de volgende punten van groot belang:

• Perinatale blootstelling aan HIV
• In utero, intrapartum en postnatale blootstelling aan Zidovudine (ZDV) en andere antiretrovirale medicatie
• Beperkingen in de diagnostiek naar HIV onder de leeftijd van 18 maanden
• Immunologische markers (CD4+ count) zijn leeftijdsafhankelijk
• Farmacokinetische parameters, van belang voor het metabolisme en de klaring van medicatie, zijn leeftijdsafhankelijk
• Klinische en virologische eigenschappen van HIV zijn niet dezelfde in perinataal overgedragen als verworven HIV-infecties

Doel van antiretrovirale medicatie is de viral load ondetecteerbaar te maken, gewoonlijk < 50 kopieën/ml. Meestal wordt deze situatie na 16-20 weken bereikt. De duur van de respons is bepalend voor de levensverwachting van de patiënt.

Antiretrovirale middelen hebben twee sleutelenzymen, nodig voor replicatie van het virus, als target: protease en reverse transcriptase.
Voorbeelden van protease inhibitors zin Indinavir, Nelfinavir en Ritonavir.
Reverse transcriptase remmers worden onderverdeeld in nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTI's) en non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTI's). Onder eerstgenoemde vallen onder andere Lamivudine en en Abacavir. Nevirapine en Afevirenz behoren tot de NNRTI's.

Bij de keuze van antiretrovirale medicatie moet rekening gehouden worden met mogelijke toekomstige behandelingsbeperkingen, waaronder (de ontwikkeling van) antiretrovirale resistentie.

Het moment waarop therapie wordt gestart is onder andere afhankelijk van de ernst van het ziektebeeld en de mate van progressie, uitgedrukt in de CD4+ cell count en plasma HIV RNA. Ook spelen potentiële korte- en lange termijneffecten een rol, evenals het effect van de medicatie op latere therapeutische opties. Ook co-morbiditeit als tuberculose heeft invloed op de medicatiekeuze; zo kan Rifampicine de plasmaspiegel van Nevirapine significant verlagen. Vanzelfsprekend is therapietrouw essentieel voor een goed resultaat.

Omdat HIV bij kinderen progressiever verloopt dan bij volwassenen en laboratoriumwaarden minder voorspelbaar zijn, gelden agressievere behandelingsmethoden.

In principe geldt dat combinatietherapie wordt gegeven. Het gebruik van minimaal drie middelen tegelijkertijd heeft een evidente remmende werking op progressie van het ziektebeeld. Daarnaast resulteert het in een betere virologische en immunologische respons en vertraagt het de ontwikkeling van virusmutaties.
Uitzondering is monotherapie met Zidovudine (ZDV), beschikbaar in westerse landen, als middel ter preventie van perinatale transmissie van HIV gedurende de eerste 6 levensweken.

De huidige therapeutische richtlijnen zijn te vinden op de AIDSinfo website: http://aidsinfo.nih.gov.

2. Behandeling van opportunistische infecties

HIV veroorzaakt een chronische infectie die leidt tot dramatische suppressie van het immuunsysteem. Met een dalend aantal CD4+ lymfocyten ontstaan talrijke opportunistische infecties en neoplasmata.

Behandeling van opportunistische infecties zijn afhankelijk van de verwekker.
De meest voorkomende opportunistische infectie is Pneumocystis Carinii Pneumonie (PCP). Profylaxe in de vorm van Trimethroprim-Sulfamethoxazole (150 mg/m2 per dag in 2 doses 3 dagen per week) is geïndiceerd voor alle kinderen van HIV-positieve moeders vanaf de leeftijd van 4-6 weken, onafhankelijk van de CD4+ cell count of HIV-infectie status. Ook kinderen met een CD4+ lymfocytenpercentage minder dan 15% en kinderen die eerder PCP hebben doorgemaakt komen in aanmerking voor profylaxe.

Andere opportunistische infecties als tuberculose, mycobacterium avium en Varicella Zoster hebben hun eigen (profylactische) behandelingen.

Prognose

Het risico van progressie van het ziektebeeld is omgekeerd evenredig met de leeftijd van het kind.
De prognose van het pediatric aids is sterk afhankelijk van de beschikbare therapeutische interventies. In ontwikkelingslanden overlijden kinderen met hiv en aids op zeer jonge leeftijd. De 'rapid progressors' overlijden veelal voor het einde van het eerste levensjaar. In westerse landen is de prognose sterk verbeterd sinds de komst van antiretrovirale middelen en het agressief behandelen van opportunistische infecties. Het percentage verticaal besmette kinderen ouder dan 9 jaar, is tussen 1989 en 1998 toegenomen van 5 tot 25%. Dit aantal zal niet verder toenemen gezien de afname van de incidentie van verticale transmissie als gevolg van het succes van perinatale HAART (highly active antiretrovirale therapie).

Preventie van 'mother to child transmission' (MTCT) in westerse landen

Toegepaste interventies ter preventie van MTCT zijn afhankelijk van de beschikbaarheid ervan. Interventies zijn mogelijk durante graviditeit, in de peripartum periode en postpartum.

• Beleid tijdens zwangerschap:
  Bij vrouwen die zwanger worden tijdens gebruik van antiretrovirale middelen kan de behandeling worden voortgezet, tenzij de medicatie-inname door hyperemesis gravidarum wordt bemoeilijkt.
  
  Bij therapie-naïeve zwangeren wordt na het eerste trimester gestart met Combivir (Zidovudine, AZT en Lamivudine) en Nelfinavir. Bij te verwachten problemen met therapietrouw wordt een ander schema aanbevolen. Op individuele basis wordt door de HIV-behandelaar van dit schema afgeweken.
  
  Tijdens de graviditeit worden meerdere malen HIV-1-RNA bepalingen gedaan. Afhankelijk van deze resultaten kan medicatie worden aangepast. Ook hebben deze bepalingen gevolgen voor het beleid rondom de partus.
• Beleid rond de partus:
  Het beleid rond de partus is afhankelijk van de viral load van de moeder.
  In geval van een vaginale baring moet in alle gevallen worden nagestreefd de vliezen zo lang mogelijk intact te houden. Een sectio caesaria moet worden overwogen bij > 4 uur gebroken vliezen of in geval van noodzaak tot intrauteriene bewaking. Ingrepen die huidlaesies bij het kind veroorzaken zoals micro-bloedonderzoek en schedelelektroden moeten worden vermeden. Wanneer het hoofdje van het kind is geboren wordt de mond afgeveegd en het kind wordt alleen uitgezogen indien noodzakelijk. Het kind wordt zo spoedig mogelijk afgenaveld. Durante partu wordt orale HIV-medicatie gecontinueerd.
  
  Bij een virale load HIV-1-RNA > 1000 kopieën/ml vindt een electieve sectio plaats. Ook in dit geval wordt orale HIV-medicatie gecontinueerd.
• Beleid post partum:
  In alle gevallen geldt dat antiretrovirale medicatie zo spoedig mogelijk wordt gestart. Antiretrovirale medicatie is zinvol, ongeacht het effect van de antiretrovirale behandeling van de moeder tijdens de zwangerschap. Duur van de antiretrovirale medicatie is 4 weken. De neonaat krijgt geen borstvoeding of moedermelk.
  
  In principe worden a terme neonaten behandeld met Zidovudine en Lamivudine. Voor premature neonaten gelden andere richtlijnen. Indien antiretrovirale medicatie tijdens de zwangerschap onvoldoende reactie heeft gegeven bij de moeder ( HIV-1-RNA > 50 kopieën/ml) is de medicatiekeuze afhankelijk van de medicatiehistorie van de moeder, de hoogte van de viral load tijdens de zwangerschap en ook van de HIV-1-RNA resistentiebepaling van de moeder (genotypering).
  
  Binnen 48 uur post partum wordt HIV-1-DNA-PCR verricht. Ook worden in de 1ste en 2de-4de en 5de-6de levensweek een volledig bloedbeeld, leverenzymen, kreatinine, p-amylase en lactaat om bijwerkingen van medicatie uit te sluiten. In de 5e-6e levensweek wordt HIV-1-DNA-PCR verricht, net als 3 maanden post partum.
  Op de leeftijd van 18 maanden wordt een ELISA-test.
  Belangrijk is te realiseren dat een positieve PCR-uitslag in de eerste levensweek betekent dat de medicatie moet worden aangepast.
  
  Voor alle kinderen die in utero zijn blootgesteld aan antiretrovirale middelen geldt dat zij recht hebben op een langdurige follow up. Zie HIV bij (zwangere)vrouwen, subject antiretrovirale therapie.

Preventie van mother-to-child-transmission (MTCT) in ontwikkelingslanden.

Voor de preventie van MTCT in ontwikkelingslanden gelden bij gebrek aan middelen andere richtlijnen.

1. Medicatie als preventiemethode
   Een veelgebruikte eenvoudige profylactische methode is het gebruik van Nevirapine:
   Nevirapine is een non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor, welke zeer potent is en een lange halfwaardetijd heeft (> 24 uur bij volwassenen). Nevirapine wordt na orale inname snel geabsorbeerd en bereikt via de placenta binnen 30 minuten dezelfde spiegels in de neonaat als bij de moeder. Geadviseerd wordt bij aanvang van de partus 1 tablet van 200 mg aan de moeder toe te dienen. De neonaat krijgt het middel 48-72 uur post partum in een dosering van 2 mg/kg. Dit regime geeft een relatieve reductie van HIV-transmissie van 47%.
   
   Sinds 2000 is bekend dat profylactische methoden als die van de 'single dose of nevaripine' resistentie doen ontstaan. De klinische consequentie van virale resistentie als gevolg van 'short course MTCT' is nog onduidelijk.
   
   De huidige richtlijnen zijn te vinden op de website van de World Health Organization (WHO) ( 'Antiretroviral drugs for treating pregnant women and preventing HIV infection in infants').
2. Borstvoeding versus flesvoeding
   Indien hygiënische maatregelen gewaarborgd zijn (waaronder schoon water), heeft het geven van flesvoeding de voorkeur. In alle andere gevallen is het geven van borstvoeding te prefereren. De duur van de borstvoeding moet zo kort mogelijk zijn, waarbij abrupt moet worden gestopt ('abrupt weaning'). Het tegelijk geven van borst- en flesvoeding ('mixed feeding') moet worden vermeden. Mixed feeding verhoogt de kans op HIV-transmissie. Een hypothese hiervoor is het ontstaan van laesies in de tractus digestivus.