Pediatric Aids (voor medici)
HIV/Aids bij zwangeren (voor medici)

HIV/aids bij zwangeren

Vrouwen behoren tot de snelst groeiende populaties die geïnfecteerd raken met het human immunodeficiency virus (HIV).
Hoewel de kliniek grotendeels overeenkomt met die van mannen, bestaan genderspecifieke factoren:

• Verschillen in viral load in de eerste periode van infectie
• Verschillen in opportunistische infecties
• Gynaecologische complicaties
• Invloeden betreffende HIV en zwangerschap
• Psychosociale impact van HIV/aids bij vrouwen

Etiologie en pathofysiologie van HIV en aids

HIV-1 en HIV-2 behoren tot de Retroviridae. Elk viruspartikel bevat twee kopieën van het genoom.
Na infectie met HIV zal het virale RNA de gastheerlymfocyten met een CD4-receptor binnendringen. In deze cellen wordt het virale RNA met behulp van het virusenzym reverse transcriptase omgezet in een DNA-kopie, die wordt opgenomen in het genoom van de gastheercel. Onder invloed van een nog onbekende factor worden de gastheercel en tevens de virusgenen geactiveerd. Hierdoor worden meerdere virusdeeltjes geproduceerd, die nieuwe gastheercellen infecteren en afbreken. De viraemie begint 4 tot 11 dagen na infectie van de mucosa. De virusreplicatie wordt afgeremd door een virus-specifieke afweerrespons (zowel cellulair als humoraal), zodat na de initi‘le stijging van de viral load een reductie optreedt.
De klinische verschijnselen van de primaire infectie zijn geassocieerd met deze immuunrespons tegen de snelle verspreiding van HIV door het lichaam; de symptomen verdwijnen als de viral load afneemt. Antistofvorming tegen HIV-eiwitten (seroconversie) treedt in het algemeen op binnen 1 tot 8 weken na de infectie. De periode waarbij wel virus aanwezig is, maar nog geen specifieke antistoffen, wordt de window periode genoemd.

Epidemiologie

Volgens schattingen van de World Health Organization (WHO) waren in 2001 meer dan 37 miljoen volwassenen besmet met HIV. Meer dan 90% van deze mensen, waarvan minstens de helft van het vrouwelijk geslacht is, is afkomstig uit ontwikkelingslanden.
Het aantal vrouwen met HIV is de afgelopen decennia dramatisch toegenomen. In de Verenigde Staten is HIV de derde doodsoorzaak bij vrouwen tussen de 25-44 jaar en de nummer èèn doodsoorzaak voor African-American vrouwen in deze leeftijdsgroep.
In ontwikkelingslanden bedraagt het percentage HIV positieve zwangere vrouwen afhankelijk van het land 7-15%.

Transmissie

Heteroseksueel contact is de primaire transmissieroute.

Risicofactoren voor HIV-transmissie van 'man-op-vrouw' zijn:

• Gevorderde ziekte van de geïnfecteerde bron
• Anaal contact
• Aanwezigheid van genitale ulcera
• Geen condoomgebruik
• Geen gebruik van antiretrovirale middelen

Risicofactoren van HIV-transmissie van 'vrouw-op-man' zijn:

• Gevorderde ziekte van de ge•nfecteerde bron
• Aanwezigheid van genitale ulcera
• Seksueel contact tijdens menstruatie
• Geen condoomgebruik

Het risico op transmissie van 'man-op-vrouw' is 2.3 keer zo groot als andersom.

Directe blootstelling aan HIV-geïnfecteerd bloed is de meest efficiënte manier om besmet te raken. Het gebruik van ongesteriliseerde naalden in de (traditionele) geneeskunde, intraveneus druggebruik en prikaccidenten in de gezondheidszorg kunnen HIV-besmetting tot gevolg hebben.

In tegenstelling tot geïndustrialiseerde landen, is het aantal transfusie-gerelateerde HIV-transmissies in ontwikkelingslanden nog steeds aanzienlijk. Dit wordt verklaard door de hoge incidentie en prevalentie van HIV, het gebrek aan HIV-screening en de grote aantallen bloedtransfusies die patiënten ontvangen.

Classificatie

HIV-1 infectie wordt als volgt gestadieerd:

• Virale transmissie
• Primaire HIV infectie
• Seroconversie
• Klinisch latente periode met of zonder persisterende gegeneraliseerde lymfadenopathie (PGL)
• Vroeg symptomatische HIV infectie ('B symptomen' volgens CDC classificatie als opgesteld in 1993)
• AIDS
• Advanced HIV infectie (CD4 cell count<50/mm)

Onderstaand de 1993 AIDS Survaillance case definition voor adolescenten en volwassenen, uitgebracht door Centres of Disease Control (CDC).
Patiënten in categorieën A3,B3, C1-C3 worden gediagnosticeerd als AIDS, gebaseerd op 'aids indicator conditions' en / of CD4 cell count <200/mm3.

CD 4 cell categories	Clinical categories
	A Asyptomatic, PGL or acute HIV infection	B Symptomatic (not A or C)	C AIDS indicator condition
>500/mm (>29%)	A1	B1	C1
200-499/mm (14-29%)	A2	B2	C2
<200/mm (<14%)	A3	B3	C3
Some Indicator conditions in Case Definition of AIDS: Candidiasis of oesophagus, trachea, bronchi or lungs Cervical cancer, invasive Coccioidomyosis, extrapulmonary Cryptococcosis, extrapulmonary Cryptosporidiosis with diarrhea for > 1 month Cytomegalovirus of any organ other than liver, spleen or lymf nodes HIV associated wasting HIV associated dementia KaposiÕs sarcoma in patient younger than age 60 Lymfoma of brain in patient younger than age 60 Mycobacterium tuberculosis, disseminated Mycobacterium tuberculosis, pulmonary Pneumocystis carinii pneumonia Toxoplasmosis on internal organ

Kliniek

1. Primaire HIV-infectie

Acute HIV-infecties (rond het moment van verschijnen van IgG antistoffen tegen HIV) verlopen in veel gevallen zonder symptomen. Soms gaat seroconversie tegen HIV gepaard met een episode van algehele malaise, lymfadenopathie en koorts. Ook kunnen hoofdpijn, spierpijn, gewrichtsklachten, maculopapuleuze huidafwijkingen en trombocytopenie optreden.
De symptomen van een de primaire infectie beginnen meestal 2-6 weken na expositie en houden 1-2 weken aan. In enkele gevallen persisteert het klachten patroon langer dan 10 weken. Bij minder dan 2% van de symptomatische pati‘nten wordt de diagnose HIV-infectie in de fase van primo-infectie gesteld.

2. Aids

Aids is een klinische diagnose en wordt gekenmerkt door een ernstige stoornis in de cellulaire immuniteit. De defici‘ntie in immuniteit kan zich uiten in 'opportunistische' infecties zoals Pneumocystis Carinii Penumonie (PCP), cytomegalovirus (CMV)-infecties en ernstige herpes-simplex-virus (HSV)-infecties. Ook kunnen 'opportunistische' tumoren als Kaposi-sarcoom en non-Hodgkin-lymfoom ontstaan.

PCP is de meest voorkomende 'aids-defining' infectie bij zowel vrouwen als mannen.
In beide populaties is gevorderde immuunsuppressie (CD4+ count < 200/mm3) het primaire criterium bij het stellen van de diagnose.
Een uitzondering op de overeenkomsten in kliniek is het Kaposi's sarcoma, welke vaker wordt gezien bij mannen.

3. Gynaecologische klachten

Voor veel vrouwen zijn gynaecologische klachten de eerste presentatie van aids.
Deze ziektebeelden, die ook bij niet besmette vrouwen voorkomen komen in een toenemende frequentie en ernst voor bij vrouwen met HIV.

• Candida vaginitis:
  Recidiverende candida vaginitis (> 4 episodes per jaar) is het meest voorkomende HIV-gerelateerde symptoom bij vrouwen. In principe wordt de infectie lokaal behandeld.
• Afwijkende cervicale cytologie
  Vrouwen met HIV hebben een grotere kans op hooggradige squameuze intra-epitheliale laesies, atypie en carcinomata. Ook is er een grotere mate van progressie van premaligne aandoening naar cervix carcinoom. De risicotoename is afhankelijke van de mate van immuunsuppressie, co-infectie met human papilloma virus (HPV), genotypes en leeftijd.
  Frequente cervicale cytologische screening wordt geadviseerd.
• Pelvic inflammatory disease (PID)
  De kliniek en behandeling van PID is dezelfde als bij vrouwen zonder HIV. In geval van een afwezige therapierespons moet de therapie radicaal worden gewijzigd en laagdrempelig chirurgisch worden ingegrepen wegens de mogelijkheid van abcedering van tubae of ovariae.
• Genitale ulcera (HSV, chancroid, syphylis, idiopatisch)
  Genitale ulcera kunnen worden veroorzaakt door het herpes simplex virus, chancroid of kunnen idiopathisch voorkomen. HSV-infecties komen vaker en in ernstigere vormen voor bij vrouwen met HIV en worden behandeld met Acyclovir of verwante middelen.
• Menstruatiestoornissen
  Bij vrouwen met HIV zijn menstruatiestoornissen beschreven. De betekenis hiervan is nog onduidelijk.
  Het aantal vrouwen met HIV dat in de menopauze komt neemt toe als gevolg van de grotere overlevingsduur. Het huidige beleid ten aanzien van hormoonsubstitutie betekent een individuele benadering met afwegen van risicofactoren voor cardiale ziekte, osteoporose, kanker en andere aandoeningen.

Diagnostiek

1. Diagnostiek HIV-besmetting

Bij volwassenen en kinderen ouder dan 18 maanden, wordt een enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) test uitgevoerd om antistoffen tegen HIV aan te tonen. Een positieve uitkomst wordt vervolgens bevestigd door Western blot op HIV-specifieke IgG antilichamen. De aanwezigheid van HIV-antistoffen wijst op een HIV-infectie, behalve bij pasgeborenen tot de leeftijd van 18 maanden. De periode waarin na de besmetting geen antistoffen aantoonbar zijn (diagnostic window) is met de huidide gevoelige HIV-antistoftests verkort tot enkele weken, al zijn er uitzoneringen met late seroconversie.
HIV-antigeen of HIV-RNA kan dan wel aantoonbaar zijn. In de confirmatieprocedure die moet volgen als een persoon voor de eerste maal positief is bevonden voor de aanwezigheid van HIV-antistoffen, moet onderscheid worden gemaakt tussen HIV-1- en HIV-2-specifieke antistoffen. Dit wordt onderzocht met andere ELISA's en een Western Blot op het oorspronkelijke monster. Vervolgens is een tweede monster geïndiceerd om verwisselingen en administratieve vergissingen uit te sluiten.
De sensitiviteit en specificiteit van de huidige tests zijn hoog (>99,8%).
Het huidige protocol in Nederland adviseert alle vrouwen tijdens het eerste trimester van de zwangerschap een HIV-test te doen. In de regel wordt dit ook gedaan.

De opportunistische infecties worden gediagnosticeerd door antistofbepalingen, kweken van onder andere biopten en longlavage (bijv. bij infecties met Penumocystis carinii, Candida, cytomegalovirus en herpes-simplex-virus).

2. Monitoring van HIV-ge•nfecteerde zwangeren

In principe geldt dat monitoring van vrouwen met HIV hetzelfde is tijdens de zwangerschap als hiervoor.
De initi‘le evaluatie van de HIV-positieve zwangere bestaat uit het bepalen van de immuunstatus, uitgedrukt in de CD4+ T-cell count en percentage en plasma HIV-RNA.

• CD4+ T-cell count:
  Bepaling van de CD4+ T-cell count vindt elk trimester plaats. Afhankelijk van de uitslag kan antiretrovirale therapie gestart of gewijzigd worden. Ook wordt diagnostiek naar CD4+ T-cellen meegenomen in beslissingen rondom therapeutische interventies en starten van PCP-profylaxe.
  Het absolute aantal en percentage CD4+ T-cellen is voor volwassenen onafhankelijk van de leeftijd. Een verandering in het percentage CD4+ cellen kan als maat voor ziekteprogressie worden gezien.
• Plasma HIV-RNA:
  De viral load, als uiting van de plasma HIV-RNA concentratie, is gecorreleerd met het ziektestadium. Bepaling van HIV-RNA is belangrijk voor beslissingen rond de therapeutische behandeling van de moeder, maar heeft geen invloed op het starten van antiretrovirale therapie ter preventie van perinatale transmissie. Verandering in het plasma HIV-RNA als respons op behandeling geeft belangrijke klinische informatie. De viral load wordt met een interval van 3 maanden bepaald. Na eventuele aanpassing van medicatie wordt de respons na 4-8 weken bekeken.
• Monitoring van complicaties van antiretrovirale therapie
  Omdat er beperkte ervaring is met het gebruik van antiretrovirale medicatie tijdens zwangerschap, is intensievere monitoring van laboratoriumparameters noodzakelijk. Vrouwen die behandeld worden met protease inhibitors bijvoorbeeld, worden gecontroleerd op het ontwikkelen van hyperglycaemie.
• Monitoring van de foetus
  Er is weinig bekend over het effect van antiretrovirale therapie tijdens de zwangerschap op de foetus. In het tweede trimester van de zwangerschap wordt een uitgebreide echo verricht en intra-uteriene groei wordt nauwgezet gevolgd.

Therapie

1. Antiretrovirale medicatie tijdens de zwangerschap

Beslissingen over de keuze van antiretrovirale therapie in niet-zwangeren wordt steeds gecompliceerder aangezien het doel is virale replicatie te onderdrukken tot ondetecteerbare waarden.
Een zwangerschap maakt de keuze nog moeilijker. Behandeling van HIV-positieve zwangeren is gebaseerd op het feit dat therapie met bekende effectiviteit niet mag worden onthouden tijdens de zwangerschap. Indien schadelijke effecten op foetus of kind groter zijn dan de voordelen voor de moeder wordt hiervan afgeweken.

Doel van antiretrovirale medicatie is de viral load ondetecteerbaar te maken, gewoonlijk < 50 kopieën/ml. Deze situatie wordt meestal na 16-20 weken bereikt. De duur van de respons is bepalend voor de levensverwachting van de patiënt.

Bij vrouwen die zwanger worden tijdens gebruik van antiretrovirale middelen kan de behandeling worden voortgezet, tenzij de medicatie-inname door hyperemesis gravidarum wordt bemoeilijkt.
In principe geldt dat combinatietherapie wordt gegeven. Het gebruik van minimaal drie middelen tegelijkertijd heeft een evidente remmende werking op progressie van het ziektebeeld, resulteert het in een betere virologische en immunologische respons en vertraagt het de ontwikkeling van virusmutaties.
Bij therapie-naïeve zwangeren wordt na het eerste trimester gestart met Combivir (Zidovudine, AZT en Lamivudine) en Nelfinavir. Bij te verwachten problemen met therapietrouw wordt een ander schema aanbevolen. Op individuele basis wordt door de HIV-behandelaar van dit schema afgeweken.
Tijdens de graviditeit worden meerdere malen HIV-1-RNA bepalingen gedaan. De uitslag hiervan is belangrijk voor verdere maternale therapeutische interventies. Echter, in alle gevallen wordt ZDV profylaxe ter preventie van perinatale transmissie gestart. ZDV reduceert perinatale transmissie, ook indien het maternaal RNA ondetecteerbaar is.

2. Post partum follow up van vrouwen

Vrouwen die alleen ZDV profylaxe kregen tijdens de zwangerschap dienen post partum geëvalueerd te worden om de indicatie voor antiretrovirale therapie te bepalen.
Indien combinatietherapie is gegeven tijdens de zwangerschap, dient deze gecontinueerd te worden na de partus.
Naast medicamenteuze therapie is psychosociale ondersteuning post partum noodzakelijk.

De huidige therapeutische richtlijnen zijn te vinden op de AIDSinfo website.

2. Behandeling van opportunistische infecties

Behandeling van opportunistische infecties zijn afhankelijk van de verwekker.
De meest voorkomende opportunistische infectie is Pneumocystis Carinii Pneumonie (PCP). PCP profylaxe in de vorm van Trimethroprim-Sulfamethoxazol is ge•ndiceerd bij zwangeren met een CD4 count < 200 cells/microliter of een CD4 percentage van minder dan 14%. Ook na een eerste episode van PCP wordt per definitie gestart met PCP-profylaxe. Andere opportunistische infecties als tuberculose, mycobacterium avium en Varicella Zoster hebben hun eigen (profylactische) behandelingen.

Beleid tijdens de partus

Het beleid rond de partus is afhankelijk van de viral load van de moeder.
In geval van een vaginale baring moet in alle gevallen worden nagestreefd de vliezen zo lang mogelijk intact te houden. Sectio moet worden overwogen bij lagner dan 4 uur gebroken vliezen of in geval van noodzaak tot intra-uteriene bewaking. Ingrepen die huidlaesies bij het kind veroorzaken zoals micro-bloedonderzoek en schedelelektroden moeten worden vermeden. Wanneer het hoofdje van het kind is geboren wordt de mond afgeveegd en het kind wordt alleen uitgezogen indien noodzakelijk. Het kind wordt zo spoedig mogelijk afgenaveld. Durante partu wordt orale HIV-medicatie gecontinueerd.

Bij een virale load HIV-1-RNA > 1000 kopieën/ml vindt een electieve sectio plaats. Ook in dit geval wordt orale HIV-medicatie gecontinueerd.
Voor ongecontroleerde zwangerschappen gelden andere richtlijnen.

Anticonceptie

De keuze voor anticonceptiva bij HIV-positieve vrouwen ligt gecompliceerd. De effectiviteit met betrekking tot zwangerschap is essentieel. Ook moet de preventieve werking voor transmissie van HIV en andere seksueel overdraagbare aandoeningen gewaarborgd zijn. Tenslotte moet rekening worden gehouden met interacties tussen specifieke antiretrovirale medicamenten en hormonale anticonceptiva.

Ook als de viral load ondetecteerbaar is kan HIV worden overgedragen. Een vorm van barrière contraceptie is dan ook altijd noodzakelijk.

Dubbele anticonceptie in de vorm van hormonale middelen om zwangerschap te voorkomen en condooms ter preventie van HIV-transmissie heeft de voorkeur.
De betrouwbaarheid van hormonale anticonceptiva wordt niet be•nvloed door HIV. Wel kan (antiretrovirale) medicatie de werking van hormonale anticonceptiva onderdrukken. Hieronder vallen Non-nucleoside reverse transciptase inhibitors , protease inhibitors en Rifampicine.

Gebruik van mannen-condooms reduceert de kans op HIV-transmissie. De acceptatie van het gebruik ervan wordt beperkt door angst voor bekendheid van besmetting, weigering van de partner het te gebruiken en andere factoren. Hoewel het vrouwen-condoom even veilig is, is het een weinig gebruikte methode.

Prognose

Verscheidene studies hebben aangetoond dat zwangerschap bij vrouwen met een CD4+ cell count >200micro???l geen significant effect heeft op de progressie van HIV. Voor vrouwen met een gevorderd stadium van HIV geldt dit niet. Hier is vaker sprake van spontane abortus, prematuriteit en een laag geboortegewicht.

Preventie van mother-to-child-transmission (MTCT) in ontwikkelingslanden

Voor de preventie van MTCT in ontwikkelingslanden gelden bij gebrek aan middelen andere richtlijnen.


1. Medicatie als preventiemethode

Een veelgebruikte eenvoudige profylactische methode is het gebruik van Nevirapine:
Nevirapine is een non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor, welke zeer potent is en een lange halfwaardetijd heeft (>24 uur bij volwassenen). Nevirapine wordt na orale inname snel geabsorbeerd en bereikt via de placenta binnen 30 minuten dezelfde spiegels in de neonaat als bij de moeder. Geadviseerd wordt bij aanvang van de partus 1 tablet van 200 mg aan de moeder toe te dienen. De neonaat krijgt het middel 48-72 uur post partum in een dosering van 2 mg/kg. Dit regime geeft een relatieve reductie van HIV-transmissie van 47%.

Sinds 2000 is bekend dat profylactische methoden als die van de 'single dose of nevirapine' resistentie doen ontstaan. De klinische consequentie van virale resistentie als gevolg van 'short course MTCT' is nog onduidelijk.

De huidige richtlijnen zijn te vinden op de website van de World Health Organization (WHO): 'Antiretroviral drugs for treating pregnant women and preventing HIV infection in infants'.

2. Beleid tijdens de partus

Omdat de bepaling van de viral load van de moeder veelal niet mogelijk is, kan het beleid niet hierdoor worden bepaald. In de praktijk vindt in bijna alle gevallen een vaginale baring plaats, waarbij dezelfde adviezen gelden. De vliezen dienen zo lang mogelijk intact te blijven, geen episotomie en geen ingrepen die huidlaesies bij het kind veroorzaken. Als het hoofdje van het kind is geboren wordt de mond afgeveegd en het kind wordt alleen uitgezogen indien noodzakelijk. Het kind wordt zo spoedig mogelijk afgenaveld.

3. Borstvoeding versus flesvoeding

Indien hygiënische maatregelen gewaarborgd zijn (waaronder schoon water), heeft het geven van flesvoeding de voorkeur. In alle andere gevallen is het geven van borstvoeding te prefereren. De duur van de borstvoeding moet zo kort mogelijk zijn, waarbij abrupt moet worden gestopt ('abrupt weaning'). Het tegelijk geven van borst- en flesvoeding ('mixed feeding') moet worden vermeden. Mixed feeding verhoogt de kans op HIV-transmissie. Een hypothese hiervoor is het ontstaan van laesies in de tractus digestivus.